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Rejuvenescimento pela via HIPPO

Reativação folicular simplificada pela via HIPPO - EM UMA ÚNICA ETAPA

O Rejuvenescimento dos ovários ou Reativação folicular simplificada POR UMA ÚNICA ETAPA pela fragmentação ovariana, por si só, leva a modificações intercelulares, facilitando a conversão da G-actina a F-actina. A F-actina interrompe a via de sinalização HIPPO, levando à queda na transformação de YAP em pYAP. Isso leva a uma cascata de ativação de fatores de crescimento CCN e inibidores de apoptose BIRC, que levam ao crescimento folicular.

A VIA HIPPO é um importante mecanismo intracelular nos mamíferos que controla a proliferação celular e o tamanho dos órgãos, como, por exemplo, quando as células devem parar de dividir depois que um órgão atingiu seu tamanho correto, como os órgãos lesados regeneram as partes danificadas e como as células sentem que parte de um órgão está faltando (Neto-Silva et al., 2009; Stanger, 2008).. Os componentes centrais da Via Hippo são duas enzimas quinases: Hippo (Hpo) e Warts (Wts) e uma transcrição-co-ativadora Yorkie (Yki). O gene HPO foi estudado inicialmente em Drosophila (um tipo de mosca), considerado um excelente modelo para este estudo. Foi observado que moscas com uma mutação que inibia que inativava as enzimas Hpo e Wts, apresentavam aumento exagerado de olhos e cabeça, se assemelhando ao couro do hipopótamo, por isso foi chamada de HIPPO - HIPPO em inglês = hipopótamo- (Udan et al., 2003). A descoberta Via Hippo como um regulador chave do crescimento de órgãos fornece uma visão inovadora dos mecanismos que controlam o tamanho dos órgãos e pode ser fundamental em muitos tipos diferentes de câncer,quando estiver desregulado (para revisões, ver Chan et al., 2010). Nos ovários, esta descoberta ajudou a entendermos os mecanismos do recrutamento folicular. Estudos subseqüentes demonstraram que a fragmentação do ovário estimula esta via, tendo sido desenvolvida a técnica de reativação folicular anteriormente descrita.
Apesar dos resultados positivos da técnica reativação in vitro pela via AKT, alguns problemas foram levantados: é uma técnica muito complexa; a paciente precisa ser submetida a duas cirurgias; e há perda de folículos nos dois dias nos quais fica incubado, além de perda no congelamento. Pensando em simplificar o processo, foi proposto realizar a IVA em uma única cirurgia, ou seja, somente realizar a remoção do tecido ovariano que é dividido em pequenos fragmentos de 1 a 2 mm, o que leva à supressão da VIA HIPPO e o reimplante imediato, sem o tratamento em laboratório. Não há os benefícios dos estimuladores da via AKT, mas como a reimplantação é feita na hora, não há a perda que havia nos dias de incubação e congelamento. Com essa técnica, a VIA HIPPO, também descrita no item anterior, continuaria sendo ativada, podendo ter benefício no recrutamento folicular. Assim, novos estudos vêm comparando as duas técnicas e procuram demonstrar a melhor opção para estas pacientes.

Explicando melhor esta via: A fragmentação ovariana leva a modificações intercelulares, facilitando a conversão da G-actina a F-actina. A F-actina interrompe a via de sinalização hippo, levando à queda na transformação de YAP em pYAP, que é então degradado. YAP leva, então ,a uma cascata de ativação de fatores de crescimento CCN e inibidores de apoptose BIRC, que levam ao crescimento folicular.

Estas técnicas já foram utilizas em pacientes más respondedoras, cujos ovários ainda respondiam ao estímulo para FIV, e apresentavam resposta igual às que não fizeram a cirurgia, mostrando que não houve benefício neste grupo de pacientes.

Mas em pacientes com menos de 40 anos e menopausa precoce ou nas quais os ovários não respondiam, embora não estivessem ainda em menopausa, o resultado foi positivo. Estas mulheres foram submetidas à cirurgia laparoscópica, na qual foi retirado parte de um ovário, cortado em múltiplos e pequenos fragmentos e, então, reimplantados neste ovário e na serosa da trompa. Foram submetidas a este procedimento 14 mulheres. Destas, quatro (28%) engravidaram e duas já tiveram o bebê. Considerando que eram mulheres que a única opção era óvulos doados, uma taxa de sucesso de 28% é muito promissora.

O IPGO realiza este procedimento em pacientes que obedecem aos critérios de inclusão, médicos e éticos, para este procedimento.

Importante

ATUALMENTE, o tratamento de “Rejuvenescimento dos ovários” ou Reativação folicular, ainda é considerado experimental e só pode ser realizado em casos específicos em que se enquadram nos princípios éticos do CFM.

Todas as técnicas apresentadas estão em uma fase inicial e, embora já apresentem alguns resultados positivos, consideramos ainda cedo para concluir a sua efetividade.

Entre elas, a única que recomendamos é a via HIPPO (as demais estão aguardando aprovação), que já demonstrou resultados positivos em mulheres até 42 anos. Entretanto deve ser realizada concomitante a uma intervenção cirúrgica por videolaparoscopia com indicação precisa, como endometriose, miomas ou cistos, para que não haja riscos adicionais.

Não realizamos este procedimento de rejuvenescimento (Reativação folicular) como indicação única operatória ou em mulheres com idade superior a 42 anos.

Portanto, para esclarecimentos complementares, e se houver interesse, recomendamos uma consulta presencial no IPGO

Centro de Reprodução Humana do IPGO - Instituto Paulista de Ginecologia e Obstetrícia
Dr. Arnaldo Schizzi Cambiaghi & Equipe

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